作者：余波
整理：肿瘤资讯
要点概览
◆药物代谢机制和回顾性研究数据均显示吉非替尼、厄洛替尼、达可替尼与质子泵抑制剂（PPIs）为代表的抑酸药间均存在严重药物相互作用（Drug-druginteractions,DDI），联用可能影响靶向药的疗效，而阿法替尼不存在类似的DDI
◆我们需要通过规范化PPIs使用来降低与EGFR-TKI联用产生的DDI问题，对于消化道溃疡的高发群体或服药期间需要PPIs来防治消化道粘膜溃疡的患者，可以优先考虑阿法替尼进行治疗
背景
EGFR-TKI与抑酸药
根据年世界癌症报告（Globocan），目前全球每年肺癌发病数约万，死亡数约万，在各类癌症中排首位。常见靶点有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合和C-Ros癌基因1（ROS1）融合等。EGFR敏感突变是目前研究最透彻的一个分子靶点，EGFR突变阳性率在全球非小细胞肺癌（NSCLC）患者为17%，在亚裔人群和我国的肺腺癌患者为40%~50%。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗[1,2]。
目前已有三代、近10种EGFR-TKI药物获批应用于临床。与第一代可逆地抑制EGFR不同的是，二代阿法替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆地抑制，且其不仅针对EGFR，还对HER2基因突变及ErbB4的信号通路均有抑制作用[2]。
根据美国的一项大型数据库回顾性横断面分析[3]，近50%的肺癌患者使用抑酸药（图1），主要目的是为了防治由于肿瘤本身或肿瘤相关治疗所导致的胃溃疡、胃食管反流病、消化不良、胃炎甚至胃穿孔。抑酸药包括H2受体阻断药、质子泵抑制剂（PPIs）、M胆碱受体阻断药和胃泌素受体阻断药等。目前国内常用的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑。
图1与抑酸药存在DDI的临床药物占比及不同癌种患者抑酸药的使用率
机制
抑酸药与EGFR-TKI的相互作用
口服药物在被吸收之前需要先在体内溶解，然后才以分子的形式被人体吸收，胃液的pH值是影响许多药物在胃内溶解的一项重要因素；当EGFR-TKI与抑酸药合用时，由于抑酸药导致胃内pH值上升，降低EGFR-TKI的溶解度、吸收和生物利用度。因此EGFR-TKI与抑酸药间的相互作用不容忽视[4,5]。
表1联合使用抑酸药对常用EGFR-TKI吸收的影响
来自台湾的一项回顾性研究明确显示吉非替尼一线治疗期间合并使用PPIs显著降低NSCLC患者的总生存率[6]，该研究共纳入例吉非替尼使用者，其中例同时服用吉非替尼和PPIs，例仅使用吉非替尼。按照两药合用重叠率是否超过20%对于同时服用者进行进一步分组，使用天数重叠超过20%的患者有例。这三组患者中位总生存时间（OS）分别为13.5、16.7和21.8个月（P0.）（图2）。
图2吉非替尼治疗期，不同PPIs重叠使用率下的患者总生存期
由医院药剂科发起的一项真实世界研究[7]，旨在探索抑酸药是否会对吉非替尼的临床结果产生影响，研究设计的亮点在于分析了抑酸药与吉非替尼使用时间的重叠率，结果发现重叠率超过50%的患者，PFS显著降低（8.4个月vs12.6个月，P=0.）（图3）。这项研究为联用抑酸药降低吉非替尼的疗效提供了更为可信的证据。
图3抑酸药使用重叠率≥50%vs＜50%组PFS的比较
厄洛替尼与抑酸药联用也在回顾性研究中显示出了对OS的负面效应[8]，在接受厄洛替尼治疗的例患者中，使用抑酸药组和不使用抑酸药组的中位无进展生存（PFS）和中位OS分别为1.4和2.3个月（P0.）以及12.9和16.8个月（P0.）（图4），提示厄洛替尼的疗效可能与胃pH有关，并且同时使用抑酸药的OS显著降低。
图4使用抑酸药组和不使用抑酸药组PFS和OS的比较
对于达可替尼来说，pH超过4.5，水溶性就会显著下降，提示服用达可替尼的患者应尽量避免使用PPIs[9]。一项Ⅰ期临床研究前瞻性分析了健康志愿者同时口服雷贝拉唑后达可替尼的生物利用度[10]，结果显示PPIs的持续胃酸抑制效应确实降低了达可替尼的生物利用度。
阿法替尼在整个生理pH范围（1~7.5）内都保持很好的溶解度，在胃部酸性环境（1.5~3.5）下也可以正常吸收，不会像前文提到的其他EGFR-TKI一样与抑酸药（如H2受体拮抗剂、PPIs）发生DDI[11]。另一方面，对人肝细胞和人肝微粒体的体外研究表明，阿法替尼抑制或诱导细胞色素P（CYP）同工酶的潜力较低，其中包括与人体药物代谢高度相关的酶类（CYP1A1/2，CYP2B6，CYP2D6和CYP3A4等）。因此，阿法替尼与其他常用处方药发生DDI可能性较低[12]。
应用
EGFR-TKI和PPI联用建议
近期发表的《质子泵抑制剂优化应用专家共识》为PPIs合理化使用提供了权威意见[5]——尽量避免一代EGFR-TKI和部分二代EGFR-TKI与PPIs合用，因为其胃内溶解时呈pH依赖性，与PPIs合用可能导致吸收减少，生物利用度降低达35%~47%，相应的联合用药警示没有提及阿法替尼。
根据发布于ESMO
